RAS 시스템 억제 약물 종류와 이론

RAS 시스템 억제하는 약물

안녕하세요, 고구미 여러분.

오늘은 RAS 시스템을 억제하는 대표적인 약물의 분류와 이론에 대해 알아볼 예정이에요.

조금 어려운 부분이지만, 차근차근 읽어내려가면서 이해하시면 RAS 시스템과 그 약물에 대한 전문가가 될 수 있답니다~

그럼 시작해볼까요?

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1. 레닌 분비 억제제

RAS 시스템을 억제하는 약물의 첫번째 종류는 레닌 분비 억제제이다. 레닌 분비 억제제의 종류에는 3가지; Clonidine, Methyldopa, β-blocker가 있다.

1) Clonidine

Clonidine은 α2 agonist이다. 즉, 알파2 수용체를 활성화하는 물질이다. 이때 알파2 수용체는 뇌와 척수 같은 중추의 교감신경을 억제한다. 따라서 교감신경에 의해 레닌 분비가 촉진되는 것을 막아준다. 또한 알파2 수용체는 말초 신경의 끝부분에서 NE와 같은 신경전달물질이 분비되는 것을 억제한다. 따라서 clonidine을 사용하면 신장에서의 신경 전달을 막아 레닌이 분비되지 못하도록 직접적인 억제 작용을 보인다.

2) Methyldopa

Methyldopa는 methylNE의 형태로 저장이 된다. 이후 Methyldopa의 형태로 분비가 되어 활성화되면 clonidine과 마찬가지로 중추 신경에서 알파2 수용체를 활성화한다. 알파2 수용체에 의해 중추의 교감신경이 불활성화되어, 레닌 분비가 억제된다.

3) β-blocker

Propranolol은 대표적인 β-blocker이다. β-blocker는 레닌을 분비하는 신장의 JG 세포에 있는 베타 수용체를 억제한다. 이때 신장의 JG 세포는 베타 수용체를 경유하여 cAMP의 증가를 통해 레닌을 분비한다. 따라서 베타 수용체를 막으면 cAMP가 증가하지 못하고 레닌이 분비되지 않는다.

2. DRI (Direct Renin Inhibitor)

레닌이 분비되는 것을 억제하는 것이 레닌 분비 억제제라면, DRI는 레닌의 기질인 안지오텐시노겐과 경쟁적으로 작용하는 물질로, 레닌이 안지오텐시노겐을 안지오텐신1으로 변환하는 것을 막는 물질이다. 대표적인 DRI는 aliskiren이다. Aliskiren은 고혈압을 치료할 목적으로 승인이 된 약물로, 2.5%의 낮은 bioavailability를 가지지만 레닌과 굉장히 친화성이 높아 약물로 사용될 수 있다. 부연 설명을 하자면, 세포막의 Pgp는 기질을 세포 밖으로 수송하는 단백질이다. 이때, aliskiren이 Pgp의 기질이므로 세포 안으로 들어가고 세포 내 농도가 유지되는 것이 어렵다. 따라서 낮은 생체이용률을 가진다. 하지만, 한번 세포 안으로 들어간 aliskiren은 레닌과 강력하게 결합을 하기 때문에 낮은 생체이용률에도 불구하고 효능을 나타내는 것이다. 이 약물은 대사가 되지 않고 대변으로 배설된다.

이 약물은 ACEi와 ARB과 병용 투여한다. 이후에 설명을 하겠지만, ACEi와 ARB는 안지오텐신2에 의한 음성피드백을 억제한다. 즉, 이 약물들은 레닌의 분비가 감소하는 것을 막아 혈중 레닌의 농도와 활성을 높인다. 따라서 ACEi와 ARB약물을 사용할 때, 혈중 레닌의 농도가 높아지지 않도록 레닌을 직접적으로 억제하는 DRI와 병용 투여하는 것이다.

3. ACEi (ACE inhibitor)

ACE inhibitor은 ~pril계 약물이다. 대표적으로 captopril, fosinopril, enalapril, benazepril, lisinopril, quinapril, ramipril 등이 있다. ACE는 안지오텐신1을 안지오텐신2로 변환하고 bradykinin(BK)를 분해하는 효소이다.

 

RAS 시스템에 대한 더 자세한 내용은 아래의 링크를 참고하면 됩니다 :)

 

https://diethealthylifestyle21.com/entry/%EA%B3%A0%ED%98%88%EC%95%95-%EC%B9%98%EB%A3%8C-%ED%95%B5%EC%8B%AC-RAAS-%EC%8B%9C%EC%8A%A4%ED%85%9C%EC%9D%98-%EC%9B%90%EB%A6%AC%EC%99%80-%EA%B2%B0%EA%B3%BC

고혈압 치료 핵심 RAAS 시스템의 원리와 결과

 

ACE을 억제하는 ACE inhibitor은 따라서 안지오텐신2의 생성을 억제한다. 그리고 BK, substance와 enkephaline의 농도가 높게 유지되도록 한다. 결과적으로 안지오텐신2가 생성되지 않아 혈관이 확장되고 혈압이 감소한다. 추가적으로 BK로 인해 혈관이 더 확장되고 혈압이 더 감소한다. 즉, ACEi를 사용하면 2가지 메커니즘에 의해 혈관이 확장되고 혈압이 감소한다.

 

ACEi는 고혈압과 관련된 질병 치료에 단독 또는 병용 목적으로 사용된다. 우선, 고혈압 환자에게 단독 또는 다른 고혈압 약물과 병용하여 투여한다. 이의 장점은 교감신경계의 활성이 유지되어 생명 유지에 필요한 여러가지 반사 작용이 저하되지 않는다는 것이다. 두번째, congestive heart failure (CHF)에 사용한다. 심장 기능에 직접적인 효과는 없지만 전체적인 심장의 기능에 도움을 준다고 한다. 또한 심장 마비를 예방한다. 현재는 심장마비를 Acute myocardial infarction (MI)라고 부르며, MI 발생 전후에 ACEi를 투여하면 사망률이 감소한다는 보고가 있다. 마지막으로 chronic kidney disease (CKD) 환자에게 ACEi를 투여한다. 특히 이 만성콩팥질환에 유일하게 사용되는 약물이 ACEi이다. 이 약물은 혈압을 감소시키고 여과막의 투과 선택성을 증가시키고 신장세포의 증식과 섬유화를 억제한다. 하지만 efferent arteriole (사구체를 빠져나가는 동맥)을 확장시켜 사구체압을 낮춰 심각한 경우, 급성신부전의 위험은 있다.

4. ARB (Angiotensin2 receptor blocker)

마지막 약물은 ARB이다. 이는 안지오텐신2가 결합하는 수용체인 AT1을 선택적으로 억제하는 약물이다. 대표적인 예는 candesartan, eprosartan, ibersartan, losartan이 있다. 우선 가장 처음으로 개발된 ARB는 saralasin이다. 이 약물은 peptide inhibitor로 AT1에 경쟁적 저해를 한다. 하지만 이는 부분적 효능제로 작용하여 혈압을 오히려 올리는 작용을 하기도 하여 신약으로 개발이 되지는 못했다.

 

신약으로 개발이 된 ARB는 펩타이드가 아닌 AT1 antagonist이다. 이 계열에서 최초로 개발된 약물인 losartan은 이 중에서 가장 친화력이 낮고, candesartan>ibersartan>telmisartan=valsartan순서의 친화력을 가지고 있다. 이들은 모두 경쟁적 길항제로 안지오텐신2와 경쟁적으로 AT1에 결합한다.

 

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모두모두 수고하셨습니다.

내용이 정말 어렵죠..

사실 저도 완벽히 이해하고 있지는 않지만 4가지 분류와 각 분류에 해당하는 약물의 원리만 이해하더라도

충분히 잘하시고 계신 것이랍니다 :)

 그럼 다음 시간에 만나요~ 모두 좋은 하루 보내세요!

아디오스.